Նկարագրություն

Նիրապարիբը (MK-4827) բարձր հզոր և բանավոր բիոմատչելի PARP1 և PARP2 ինհիբիտոր է՝ համապատասխանաբար 3,8 և 2,1 նՄ IC50-ներով: Նիրապարիբը հանգեցնում է ԴՆԹ-ի վնասների վերականգնման արգելակմանը, ակտիվացնում է ապոպտոզը և ցուցադրում հակաուռուցքային ակտիվություն:

In Vitro

Նիրապարիբը (MK-4827) արգելակում է PARP-ի ակտիվությունը EC50=4 nM և EC90=45 nM ամբողջ բջջային վերլուծության ժամանակ: MK-4827-ը արգելակում է քաղցկեղի բջիջների բազմացումը մուտանտ BRCA-1-ով և BRCA-2-ով CC50-ով 10-100 նՄ միջակայքում: MK-4827-ը ցուցադրում է գերազանց PARP 1 և 2 արգելակում համապատասխանաբար IC50=3.8 և 2.1 նՄ-ով և ամբողջական բջիջների վերլուծության մեջ[1]: Հաստատելու համար, որ Նիրապարիբը (MK-4827) արգելակում է PARP-ն այս բջջային գծերում, A549 և H1299 բջիջները բուժվում են 1-ով:μM MK-4827 տարբեր ժամանակների համար և չափված PARP ֆերմենտային ակտիվությունը՝ օգտագործելով քիմիլյումինեսցենտային վերլուծություն: Արդյունքները ցույց են տալիս, որ Նիրապարիբը (MK-4827) արգելակում է PARP-ը բուժումից հետո 15 րոպեի ընթացքում՝ հասնելով մոտ 85% արգելակման A549 բջիջներում 1 ժամում և մոտ 55% արգելակման 1 ժամվա ընթացքում H1299 բջիջների համար:

Նիրապարիբը (MK-4827) լավ հանդուրժվում է և ցույց է տալիս արդյունավետությունը որպես մեկ դեղամիջոց BRCA-1-ի անբավարար քաղցկեղի քսենոփոխպատվաստման մոդելում: Նիրապարիբը (MK-4827) լավ հանդուրժվում է in vivo-ում և ցուցադրում է արդյունավետությունը որպես եզակի դեղամիջոց BRCA-1-ի անբավարար քաղցկեղի քսենոփոխպատվաստման մոդելում: Նիրապարիբը (MK-4827) բնութագրվում է ընդունելի ֆարմակոկինետիկայով առնետների մոտ 28 (մլ/րոպե)/կգ պլազմային մաքրությամբ, բաշխման շատ մեծ ծավալով (Vd):_ss=6,9 լ/կգ), երկար վերջնական կիսամյակ (տ_1/2=3,4 ժ), և գերազանց կենսահասանելիություն, F=65%^[1]. Նիրապարիբը (MK-4827) երկու դեպքում էլ ուժեղացնում է p53 մուտանտ Calu-6 ուռուցքի ճառագայթային արձագանքը, ընդ որում 50 մգ/կգ մեկ օրական դոզան ավելի արդյունավետ է, քան օրական երկու անգամ տրվող 25 մգ/կգ:^].

Պահպանում

Քիմիական կառուցվածք