Նախապատմություն

Էզետիմիբը խոլեստերինի կլանման հզոր և նոր արգելակիչ է [1]:

Խոլեստերինը լիպիդային մոլեկուլ է և անհրաժեշտ է թաղանթների կառուցվածքային ամբողջականության և հեղուկության ձևավորման և պահպանման համար: Նաև այն ծառայում է որպես վիտամին D-ի, լեղաթթուների և ստերոիդ հորմոնների նախադրյալ:

Կարոտինոիդով (1 μM) ինկուբացված Caco-2 տարբերակված բջիջներում էզետիմիբը (10 մգ/լ) արգելակում էր կարոտինոիդների տեղափոխումը ɑ-կարոտինի և β-կարոտինի 50% արգելակմամբ: Նաև այն արգելակում էր β-կրիպտոքսանտինի, լիկոպենի և լյուտեին:զեաքսանտինի (1:1) տեղափոխումը: Միևնույն ժամանակ, էզետիմիբը 31%-ով արգելակել է խոլեստերինի տեղափոխումը։ Էզետիմիբը նվազեցրեց մակերևութային ընկալիչների SR-BI, ATP կապող ձայներիզների փոխադրիչ, A ենթաընտանիքի (ABCA1), Niemann-Pick տիպի C1 Like 1 սպիտակուցի (NPC1L1) և ռետինոիդ թթվի ընկալիչի (RAR)γ, ստերոլ-կարգավորող տարր կապող սպիտակուցների արտահայտումը SREBP: -1 և SREBP-2, և լյարդի X ընկալիչ (LXR) β [3].

Ապոլիպոպրոտեին E-ի նոկաուտ (apoE-/-) մկների մոտ էզետիմիբը (3 մգ/կգ) արգելակել է խոլեստերինի կլանումը 90%-ով: Էզետիմիբը նվազեցրեց պլազմայում խոլեստերինը, բարձրացրեց HDL մակարդակը և արգելակում է աթերոսկլերոզի առաջընթացը [1]: Մարդկանց վրա III փուլի փորձարկումներում Ezetimibe-ը (10 մգ) զգալիորեն նվազեցրեց LDL խոլեստերինի, ընդհանուր խոլեստերինի և տրիգլիցերիդների մակարդակը և բարձրացրեց HDL խոլեստերինի մակարդակը [2]:

Հղումներ:
[1]. Davis HR Jr, Compton DS, Hoos L, et al. Էզետիմիբը՝ խոլեստերինի կլանման հզոր արգելակիչ, արգելակում է աթերոսկլերոզի զարգացումը ApoE նոկաուտ մկների մոտ: Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2001, 21 (12): 2032-2038:
[2]. Կլեյդեր Ջ.Վ. Էզետիմիբի հայտնաբերումը. տեսարան ընկալիչի դրսից: J Med Chem, 2004, 47 (1): 1-9:
[3]. Ա-ի ժամանակ, Dawson HD, Harrison EH. Կարոտինոիդների փոխադրումը նվազում է, և SR-BI, NPC1L1 և ABCA1 լիպիդային փոխադրողների արտահայտումը նվազեցվում է Caco-2 բջիջներում, որոնք բուժվում են էզետիմիբով: J Nutr, 2005, 135 (10): 2305-2312:

Նկարագրություն

Ezetimibe (SCH 58235) խոլեստերինի կլանման հզոր արգելակիչ է: Ezetimibe-ը Niemann-Pick C1-like1 (NPC1L1) արգելակիչ է և հզոր Nrf2 ակտիվացնող է:

In Vitro

Էզետիմիբը (Eze) գործում է որպես հզոր Nrf2 ակտիվացնող՝ առանց ցիտոտոքսիկություն առաջացնելու: Ezetimibe-ն ուժեղացնում է Nrf2-ի տրանսակտիվացումը, ինչպես բացահայտվել է լյուցիֆերազի ռեպորտաժի վերլուծության միջոցով: Ezetimibe-ը նաև կարգավորում է Nrf2 թիրախային գեները, ներառյալ GSTA1, հեմ օքսիգենազա-1 (HO-1) և Nqo-1 Hepa1c1c7 և MEF բջիջներում: Ezetimibe-ը վերակարգավորում է Nrf2 թիրախային գեները Nrf2+/+ MEF բջիջներում, մինչդեռ այս ինդուկցիան ամբողջությամբ արգելափակված է Nrf2-/- MEF բջիջներում: Եզետիմիբը միասին վերցրած գործում է որպես նոր Nrf2 ինդուկտոր ROS-ից անկախ ձևով[1]: Մարդու huh7 հեպատոցիտները նախապես մշակվում են Էզետիմիբով (10μM, 1 ժ) և ինկուբացված palmitic թթուով (PA, 0.5 mM, 24 h) լյարդի ստեատոզ առաջացնելու համար: Էզետիմիբի բուժումը զգալիորեն թուլացնում է PA-ի ավելացված տրիգլիցերիդների (TG) մակարդակները, ինչը համահունչ է մեր կենդանիների ուսումնասիրությանը: PA բուժումը հանգեցրեց ATG5-ի, ATG6-ի և ATG7-ի mRNA արտահայտման մոտավորապես 20%-ով նվազմանը, որն ավելացել էր Ezetimibe-ով բուժմամբ: Բացի այդ, Ezetimibe-ով բուժումը զգալիորեն մեծացրել է PA-ով պայմանավորված LC3 սպիտակուցի առատության նվազումը[2]:

MCE-ն ինքնուրույն չի հաստատել այս մեթոդների ճշգրտությունը: Դրանք միայն հղման համար են:

Ezetimibe-ի (Eze) օգտագործումը նվազեցնում է մկների լյարդի քաշը, որոնք սնվում են մեթիոնինի և քոլինի անբավարարությամբ (MCD) սննդակարգով: Սա համահունչ է Էզետիմիբի օգտակար ազդեցությանը լյարդի ստեատոզի վրա: Լյարդի հյուսվածքաբանությունը ցույց է տալիս մակրովեզիկուլյար ճարպի ընդգծված բազմաթիվ կաթիլներ MCD դիետայի վրա գտնվող մկների մոտ, սակայն Ezetimibe բուժումը զգալիորեն նվազեցնում է այդ կաթիլների քանակը և չափը: Ավելին, MCD սննդակարգով սնվող մկների մոտ լյարդի ֆիբրոզը զգալիորեն թուլանում է Ezetimibe-ով[1]: Արյան և լյարդի լիպիդների մակարդակները, ներառյալ TG, ազատ ճարպաթթուները (FFA) և ընդհանուր խոլեստերինը (TC) զգալիորեն նվազել են Ezetimibe-ով բուժվող OLETF առնետների մոտ: Ավելին, OLETF առնետները ցույց են տալիս շիճուկում գլյուկոզայի, ինսուլինի, HOMA-IR, TG, FFA և TC ավելի բարձր մակարդակներ, քան LETF կենդանիները, որոնք զգալիորեն կրճատվում են Ezetimibe-ով: Բացի այդ, հյուսվածաբանական վերլուծությունը ցույց է տվել, որ OLETF հսկողության առնետները ցույց են տվել ավելի մեծ լիպիդային կաթիլներ հեպատոցիտներում, քան տարիքին համապատասխան LETO հսկիչները, որոնք թուլանում են Ezetimibe-ի կիրառմամբ [2]:

Պահպանում

Քիմիական կառուցվածք