Նախապատմություն

Էզետիմիբը խոլեստերինի կլանման հզոր և նոր արգելակիչ է [1]:

Խոլեստերինը լիպիդային մոլեկուլ է և անհրաժեշտ է թաղանթների կառուցվածքային ամբողջականության և հեղուկության ձևավորման և պահպանման համար:Նաև այն ծառայում է որպես վիտամին D-ի, լեղաթթուների և ստերոիդ հորմոնների նախադրյալ:

Կարոտինոիդով (1 μM) ինկուբացված Caco-2 տարբերակված բջիջներում էզետիմիբը (10 մգ/լ) արգելակում էր կարոտինոիդների տեղափոխումը ɑ-կարոտինի և β-կարոտինի 50% արգելակմամբ:Բացի այդ, այն արգելակում էր β-կրիպտոքսանտինի, լիկոպենի և լյուտեին:զեաքսանտինի (1:1) տեղափոխումը:Միևնույն ժամանակ, էզետիմիբը 31%-ով արգելակել է խոլեստերինի տեղափոխումը։Էզետիմիբը նվազեցրեց մակերևութային ընկալիչների SR-BI, ATP կապող ձայներիզների փոխադրիչ, A ենթաընտանիքի (ABCA1), Niemann-Pick տիպի C1 Like 1 սպիտակուցի (NPC1L1) և ռետինոիդ թթվի ընկալիչների (RAR)γ, ստերոլ-կարգավորող տարրը կապող սպիտակուցների արտահայտումը SREBP: -1 և SREBP-2, և լյարդի X ընկալիչ (LXR)β [3]:

Ապոլիպոպրոտեին E-ի նոկաուտ (apoE-/-) մկների մոտ էզետիմիբը (3 մգ/կգ) արգելակել է խոլեստերինի կլանումը 90%-ով:Էզետիմիբը նվազեցնում է պլազմայի խոլեստերինը, բարձրացնում HDL մակարդակը և արգելակում աթերոսկլերոզի առաջընթացը [1]:Մարդկանց 3-րդ փուլի փորձարկումներում Ezetimibe-ը (10 մգ) զգալիորեն նվազեցրեց LDL խոլեստերինի, ընդհանուր խոլեստերինի և տրիգլիցերիդների մակարդակը և բարձրացրեց HDL խոլեստերինի մակարդակը [2]:

Հղումներ:
[1].Davis HR Jr, Compton DS, Hoos L, et al.Էզետիմիբը՝ խոլեստերինի կլանման հզոր արգելակիչ, արգելակում է աթերոսկլերոզի զարգացումը ApoE նոկաուտ մկների մոտ:Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2001, 21 (12): 2032-2038:
[2].Կլեյդեր Ջ.Վ.Էզետիմիբի հայտնաբերումը. տեսարան ընկալիչի դրսից:J Med Chem, 2004, 47 (1): 1-9:
[3].Ա-ի ժամանակ Dawson HD, Harrison EH.Կարոտինոիդների փոխադրումը նվազում է, իսկ SR-BI, NPC1L1 և ABCA1 լիպիդային փոխադրողների արտահայտումը նվազեցվում է Caco-2 բջիջներում, որոնք բուժվում են էզետիմիբով:J Nutr, 2005, 135 (10): 2305-2312:

Նկարագրություն

Էզետիմիբը (SCH 58235) խոլեստերինի կլանման հզոր արգելակիչ է:Ezetimibe-ը Niemann-Pick C1-like1 (NPC1L1) արգելակիչ է և հզոր Nrf2 ակտիվացնող է:

Արհեստական ​​պայմաններում

Էզետիմիբը (Eze) գործում է որպես հզոր Nrf2 ակտիվացնող՝ առանց ցիտոտոքսիկություն առաջացնելու:Ezetimibe-ն ուժեղացնում է Nrf2-ի տրանսակտիվացումը, ինչպես ցույց է տրված լյուցիֆերազի ռեպորտաժի վերլուծությունը:Ezetimibe-ը նաև կարգավորում է Nrf2 թիրախային գեները, այդ թվում՝ GSTA1, հեմ օքսիգենազա-1 (HO-1) և Nqo-1 Hepa1c1c7 և MEF բջիջներում:Ezetimibe-ը վեր կարգավորում է Nrf2 թիրախային գեները Nrf2+/+ MEF բջիջներում, մինչդեռ այս ինդուկցիան ամբողջությամբ արգելափակված է Nrf2-/- MEF բջիջներում:Եզետիմիբը միասին վերցրած գործում է որպես նոր Nrf2 ինդուկտոր ROS-ից անկախ ձևով[1]:Մարդու huh7 հեպատոցիտները նախապես մշակվում են Էզետիմիբով (10μM, 1 ժ) և ինկուբացված palmitic թթուով (PA, 0.5 mM, 24 h) լյարդի ստեատոզ առաջացնելու համար:Էզետիմիբի բուժումը զգալիորեն թուլացնում է PA-ով բարձրացված տրիգլիցերիդների (TG) մակարդակները, ինչը համահունչ է մեր կենդանիների ուսումնասիրությանը:PA բուժումը հանգեցրեց ATG5, ATG6 և ATG7 mRNA արտահայտման մոտավորապես 20%-ով նվազմանը, որն ավելացել էր Ezetimibe-ով բուժմամբ:Բացի այդ, Ezetimibe-ով բուժումը զգալիորեն մեծացրել է LC3 սպիտակուցի առատության PA-ի պատճառած նվազումը[2]:

MCE-ն ինքնուրույն չի հաստատել այս մեթոդների ճշգրտությունը:Դրանք միայն հղման համար են։

Ezetimibe-ի (Eze) օգտագործումը նվազեցնում է մկների լյարդի քաշը, ովքեր սնվում են մեթիոնինի և քոլինի անբավարարությամբ (MCD) սննդակարգով:Սա համահունչ է Էզետիմիբի օգտակար ազդեցությանը լյարդի ստեատոզի վրա:Լյարդի հյուսվածքաբանությունը ցույց է տալիս մակրովեզիկուլյար ճարպի ընդգծված կաթիլներ MCD դիետայի մկների մոտ, սակայն Ezetimibe բուժումը զգալիորեն նվազեցնում է այդ կաթիլների քանակն ու չափը:Ավելին, MCD սննդակարգով սնվող մկների մոտ լյարդի ֆիբրոզը զգալիորեն թուլանում է Ezetimibe-ով [1]:Արյան և լյարդի լիպիդների մակարդակները, ներառյալ TG, ազատ ճարպաթթուները (FFA) և ընդհանուր խոլեստերինը (TC) զգալիորեն նվազել են Ezetimibe-ով բուժվող OLETF առնետների մոտ:Ավելին, OLETF առնետները ցույց են տալիս շիճուկում գլյուկոզայի, ինսուլինի, HOMA-IR, TG, FFA և TC ավելի բարձր մակարդակներ, քան LETF կենդանիները, որոնք զգալիորեն կրճատվում են Ezetimibe-ով:Բացի այդ, հյուսվածաբանական վերլուծությունը ցույց է տվել, որ OLETF հսկողության առնետները ցույց են տվել ավելի մեծ լիպիդային կաթիլներ հեպատոցիտներում, քան տարիքին համապատասխան LETO հսկիչները, որոնք թուլանում են Ezetimibe-ի կիրառմամբ [2]:

Պահպանում

Քիմիական կառուցվածք