Նկարագրություն

Լենալիդոմիդը (CC-5013) թալիդոմիդի ածանցյալ է և բանավոր ակտիվ իմունոմոդուլատոր:Լենալիդոմիդը (CC-5013) ուբիկվիտին E3 լիգազային ցերեբլոնի (CRBN) լիգանդ է, և այն առաջացնում է երկու լիմֆոիդ տրանսկրիպցիոն գործոնների՝ IKZF1 և IKZF3, ընտրովի ուբիկվիտինացիա և քայքայումը CRBN-CRL4 ուբիկվիտին լիգազի կողմից:Լենալիդոմիդը (CC-5013) հատուկ արգելակում է հասուն B-բջիջների լիմֆոմաների, ներառյալ բազմակի միելոմայի աճը, և հրահրում է IL-2-ի արտազատումը T բջիջներից:

Նախապատմություն

Լենալիդոմիդը (հայտնի է նաև որպես CC-5013), թալիդոմիդի բանավոր ածանցյալը, հականեոպլաստիկ նյութ է, որն արտահայտում է հակաուռուցքային ակտիվություն մի շարք մեխանիզմների միջոցով, ներառյալ իմունային համակարգի ակտիվացումը, անգիոգենեզի արգելակումը և ուղղակի հականեոպլաստիկ ազդեցությունները:Այն լայնորեն ուսումնասիրվել է բազմակի միելոմայի և միելոդիսպլաստիկ համախտանիշի, ինչպես նաև լիմֆոպրոլիֆերատիվ խանգարումների բուժման համար, ներառյալ քրոնիկ լիմֆոցիտային լեյկոզը (CLL) և ոչ Հոջկինի լիմֆոման:Համաձայն վերջին ուսումնասիրությունների՝ Lnalidomide-ը խթանում և վերականգնում է իմունային համակարգի գործառույթը CLL հիվանդների մոտ՝ առաջացնելով լեյկեմիկ լիմֆոցիտներում ուղեկցող մոլեկուլների գերարտահայտումը՝ վերականգնելու հումորալ իմունիտետը և իմունոգլոբուլինների արտադրությունը, ինչպես նաև բարելավելով T բջիջների և լեյկեմիկ բջիջների՝ T-ի հետ սինապսներ ձևավորելու ունակությունը: լիմֆոցիտներ.

Տեղեկանք

Անա Պիլար Գոնսալես-Ռոդրիգես, Անխել Ռ. Պայեր, Անդրեա Ասեբես-Հուերտա, Լետիսիա Հերգո-Զապիկո, Մոնիկա Վիլա-Ալվարես, Էսթեր Գոնսալես-Գարսիա և Սեգունդո Գոնսալես:Լենալիդոմիդ և քրոնիկ լիմֆոցիտային լեյկոզ:BioMed Research International 2013 թ.

Արհեստական ​​պայմաններում

Լենալիդոմիդը ուժեղացնում է T բջիջների բազմացումը և IFN-γ և IL-2 արտադրությունը:Լենալիդոմիդը արգելակում է պրոբորբոքային ցիտոկինների TNF- արտադրությունըα, IL-1, IL-6, IL-12 և բարձրացնում են հակաբորբոքային ցիտոկինի IL-10 արտադրությունը մարդու PBMC-ներից:Լենալիդոմիդը նվազեցնում է IL-6-ի արտադրությունն ուղղակիորեն և նաև արգելակելով բազմակի միելոմայի (MM) բջիջները և ոսկրածուծի ստրոմալ բջիջների (BMSC) փոխազդեցությունը, ինչը մեծացնում է միելոմայի բջիջների ապոպտոզը[2]:Դոզայից կախված փոխազդեցություն CRBN-DDB1 համալիրի հետ նկատվում է Թալիդոմիդի, Լենալիդոմիդի և Պոմալիդոմիդի հետ՝ IC50 արժեքներով ~30:μՄ, ~ 3μM և ~ 3μM, համապատասխանաբար, Այս կրճատված CRBN-արտահայտման բջիջները (U266-CRBN60 և U266-CRBN75) ավելի քիչ են արձագանքում, քան ծնողական բջիջները Լենալիդոմիդի հակապրոլիֆերատիվ էֆեկտներին 0,01-ից 10-ի դոզան-պատասխանի միջակայքում:μՄ[3].Լենալիդոմիդը, թալիդոմիդի անալոգը, գործում է որպես մոլեկուլային սոսինձ մարդու E3 ուբիկվիտին լիգազի ուղեղի և CKI-ի միջև:α ցույց է տրված, որ հրահրում է այս կինազի ուբիկվիտինացիան և քայքայումը՝ այդպիսով, ենթադրաբար, սպանելով լեյկեմիկ բջիջները p53-ի ակտիվացման միջոցով:

Լենալիդոմիդի տոքսիկությունը մինչև 15, 22,5 և 45 մգ/կգ ներերակային, IP և PO երթուղիների միջոցով:Լենալիդոմիդի այս առավելագույն հասանելի չափաբաժինները, որոնք սահմանափակված են լուծելիությամբ մեր PBS դեղաչափով, լավ հանդուրժվում են, բացառությամբ մկան մեկ մահվան (չորս ընդհանուր չափաբաժիններից) 15 մգ/կգ IV դոզանով:Հատկանշական է, որ ուսումնասիրության մեջ այլ թունավորումներ չեն նկատվել 15 մգ/կգ (n=3) կամ 10 մգ/կգ (n=45) IV չափաբաժիններով կամ որևէ այլ դոզայի մակարդակով IV, IP և PO ուղիներով:

Պահպանում

Քիմիական կառուցվածք

Առնչվող կենսաբանական տվյալներ

Առնչվող կենսաբանական տվյալներ