Նկարագրություն

Լենալիդոմիդը (CC-5013) թալիդոմիդի ածանցյալ է և բանավոր ակտիվ իմունոմոդուլատոր: Լենալիդոմիդը (CC-5013) ուբիկվիտին E3 լիգազա ceeblon-ի (CRBN) լիգանդ է, և այն առաջացնում է երկու լիմֆոիդ տրանսկրիպցիոն գործոնների՝ IKZF1 և IKZF3, ընտրովի ուբիկվիտինացիա և քայքայումը CRBN-CRL4 ուբիկվիտին լիգազի կողմից: Լենալիդոմիդը (CC-5013) հատուկ արգելակում է հասուն B-բջիջների լիմֆոմաների, ներառյալ բազմակի միելոմայի աճը, և հրահրում է IL-2-ի արտազատումը T բջիջներից:

Նախապատմություն

Լենալիդոմիդը (հայտնի է նաև որպես CC-5013), թալիդոմիդի բանավոր ածանցյալը, հականեոպլաստիկ նյութ է, որն արտահայտում է հակաուռուցքային ակտիվություն մի շարք մեխանիզմների միջոցով, ներառյալ իմունային համակարգի ակտիվացումը, անգիոգենեզի արգելակումը և ուղղակի հականեոպլաստիկ ազդեցությունները: Այն լայնորեն ուսումնասիրվել է բազմակի միելոմայի և միելոդիսպլաստիկ համախտանիշի, ինչպես նաև լիմֆոպրոլիֆերատիվ խանգարումների բուժման համար, ներառյալ քրոնիկական լիմֆոցիտային լեյկոզը (CLL) և ոչ-Հոջկինի լիմֆոման: Համաձայն վերջին ուսումնասիրությունների՝ Lnalidomide-ը խթանում և վերականգնում է իմունային համակարգի գործառույթը CLL հիվանդների մոտ՝ խթանելով լեյկեմիկ լիմֆոցիտներում ուղեկցող մոլեկուլների գերարտահայտումը՝ վերականգնելու հումորալ իմունիտետը և իմունոգլոբուլինների արտադրությունը, ինչպես նաև բարելավելով T բջիջների և լեյկեմիկ բջիջների կարողությունը՝ T-ի հետ սինապսներ ձևավորելու համար: լիմֆոցիտներ.

Հղում

Անա Պիլար Գոնսալես-Ռոդրիգես, Անխել Ռ. Պայեր, Անդրեա Ասեբես-Հուերտա, Լետիսիա Հերգո-Զապիկո, Մոնիկա Վիլա-Ալվարես, Էսթեր Գոնսալես-Գարսիա և Սեգունդո Գոնսալես: Լենալիդոմիդ և քրոնիկ լիմֆոցիտային լեյկոզ: BioMed Research International 2013 թ.

In Vitro

Լենալիդոմիդը հզոր է T բջիջների բազմացման և IFN-ի խթանման գործումγ և IL-2 արտադրությունը: Լենալիդոմիդը արգելակում է պրոբորբոքային ցիտոկինների TNF- արտադրությունըα, IL-1, IL-6, IL-12 և բարձրացնում են հակաբորբոքային ցիտոկինի IL-10 արտադրությունը մարդու PBMC-ներից: Լենալիդոմիդը նվազեցնում է IL-6-ի արտադրությունն ուղղակիորեն, ինչպես նաև արգելակելով բազմակի միելոմայի (MM) բջիջները և ոսկրածուծի ստրոմալ բջիջների (BMSC) փոխազդեցությունը, ինչը մեծացնում է միելոմայի բջիջների ապոպտոզը[2]: Դոզայից կախված փոխազդեցություն CRBN-DDB1 համալիրի հետ նկատվում է Thalidomide, Lenalidomide և Pomalidomide, IC50 արժեքներով ~30:μՄ, ~ 3μM և ~ 3μM, համապատասխանաբար, Այս կրճատված CRBN-արտահայտման բջիջները (U266-CRBN60 և U266-CRBN75) ավելի քիչ են արձագանքում, քան ծնողական բջիջները Լենալիդոմիդի հակապրոլիֆերատիվ էֆեկտներին 0,01-ից 10-ի դոզան-պատասխանի միջակայքում:μՄ[3]. Լենալիդոմիդը՝ թալիդոմիդի անալոգը, գործում է որպես մոլեկուլային սոսինձ մարդու E3 ուբիկվիտին լիգազի ուղեղի և CKI-ի միջև։α ցույց է տրված, որ հրահրում է այս կինազի ուբիկվիտինացիան և քայքայումը, այդպիսով, ենթադրաբար, սպանելով լեյկեմիկ բջիջները p53-ի ակտիվացման միջոցով:

Լենալիդոմիդի տոքսիկությունը մինչև 15, 22,5 և 45 մգ/կգ ներերակային, IP և PO կիրառման ուղիներով: Լենալիդոմիդի այս առավելագույն հասանելի չափաբաժինները, որոնք սահմանափակված են լուծելիությամբ մեր PBS դեղաչափով, լավ հանդուրժվում են, բացառությամբ մկների մեկ մահվան (չորս ընդհանուր չափաբաժիններից) 15 մգ/կգ IV դոզանով: Հատկանշական է, որ ուսումնասիրության մեջ այլ թունավորումներ չեն նկատվել 15 մգ/կգ (n=3) կամ 10 մգ/կգ (n=45) IV չափաբաժիններով կամ որևէ այլ դոզայի մակարդակով IV, IP և PO ուղիներով:

Պահպանում

Քիմիական կառուցվածք

Առնչվող կենսաբանական տվյալներ

Առնչվող կենսաբանական տվյալներ