Դեղըթալիդոմիդհետ է կանչվել 1960-ականներին, քանի որ այն ավերիչ արատներ է առաջացրել նորածինների մոտ, բայց միևնույն ժամանակ այն լայնորեն օգտագործվել է ցրված սկլերոզի և արյան այլ քաղցկեղների բուժման համար և կարող է իր քիմիական հարազատների հետ նպաստել երկու հատուկ սպիտակուցների բջիջների ոչնչացմանը, որոնք անդամ են: սովորական «թմրամիջոցներից զերծ» սպիտակուցների ընտանիք (տրանսկրիպցիոն գործոններ), որոնք ունեն հատուկ մոլեկուլային օրինաչափություն՝ C2H2 ցինկի մատի մոտիվը:

Science միջազգային ամսագրում հրապարակված վերջին ուսումնասիրության մեջ MIT Boulder Institute-ի և այլ հաստատությունների գիտնականները պարզել են, որ թալիդոմիդը և հարակից դեղամիջոցները կարող են հետազոտողների համար մեկնարկային կետ հանդիսանալ հակաքաղցկեղային միացությունների նոր տեսակ մշակելու համար, որն ակնկալվում է, որ թիրախ կլինի մոտավորապես 800 մարդու: արտագրման գործոններ, որոնք ունեն նույն մոտիվը: Տրանսկրիպցիոն գործոնները կապվում են ԴՆԹ-ի հետ և կոորդինացնում են բազմաթիվ գեների արտահայտումը, որոնք հաճախ հատուկ են որոշակի բջիջների տեսակներին կամ հյուսվածքներին. Այս սպիտակուցները կապված են բազմաթիվ քաղցկեղների հետ, երբ դրանք շեղվում են, սակայն հետազոտողները պարզել են, որ կարող է դժվար լինել դրանք թիրախավորել դեղերի մշակման համար, քանի որ տրանսկրիպցիոն գործոնները հաճախ բաց են թողնում այն ​​վայրերը, որտեղ դեղերի մոլեկուլները անմիջական շփման մեջ են մտնում դրանց հետ:

Թալիդոմիդը և նրա քիմիական ազգակիցները՝ պոմալիդոմիդը և լենալիդոմիդը, կարող են անուղղակիորեն հարձակվել իրենց թիրախների վրա՝ ներառելով մի սպիտակուց, որը կոչվում է cereblon՝ երկու տրանսկրիպցիոն գործոն, որոնք ունեն C2H2 ZF՝ IKZF1 և IKZF3: Cereblon-ը հատուկ մոլեկուլ է, որը կոչվում է E3 ubiquitin ligase և կարող է պիտակավորել հատուկ սպիտակուցներ, որոնք դեգրադացվում են բջջային շրջանառության համակարգի կողմից: Թալիդոմիդի և նրա հարազատների բացակայության դեպքում ceeblon-ը անտեսում է IKZF1 և IKZF3; դրանց առկայության դեպքում այն ​​նպաստում է տառադարձման այս գործոնների ճանաչմանը և մշակման համար դրանց պիտակավորմանը:

Նոր դերի համարսահնագույնդեղ

Մարդու գենոմը կարող է կոդավորել մոտավորապես 800 տրանսկրիպցիոն գործոն, ինչպիսիք են IKZF1 և IKZF3, որոնք ունակ են հանդուրժել որոշակի մուտացիաներ C2H2 ZF մոտիվում; Որոշակի գործոնների բացահայտումը, որոնք կարող են նպաստել դեղերի զարգացմանը, կարող է օգնել հետազոտողներին պարզել, թե արդյոք այլ նմանատիպ տրանսկրիպցիոն գործոնները ենթակա են թալիդոմիդի նման դեղամիջոցների: Եթե ​​առկա էր թալիդոմիդի նման որևէ դեղամիջոց, հետազոտողները կարող էին պարզել C2H2 ZF-ի ճշգրիտ հատկությունները, որոնք դիտվում էին սպիտակուցային ուղեղի կողմից, որն այնուհետև ստուգում էր դրա կարողությունը:թալիդոմիդ, պոմալիդոմիդը և լենալիդոմիդը՝ բջջային մոդելներում C2H2 ZF-ի մոտիվների 6572 հատուկ տարբերակների քայքայումը հրահրելու համար: Ի վերջո, հետազոտողները հայտնաբերել են C2H2 ZF պարունակող վեց սպիտակուցներ, որոնք զգայուն կդառնան այս դեղամիջոցների նկատմամբ, որոնցից չորսը նախկինում չեն համարվում թալիդոմիդի և նրա հարազատների թիրախ:

Հետազոտողները այնուհետև կատարել են IKZF1 և IKZF3 ֆունկցիոնալ և կառուցվածքային բնութագրերը՝ ավելի լավ հասկանալու տրանսկրիպցիոն գործոնների, ուղեղի և դրանց թալիդոմիդի փոխազդեցության մեխանիզմները: Բացի այդ, նրանք նաև գործարկել են 4661 մուտացիոն համակարգչային մոդելներ՝ տեսնելու, թե արդյոք այլ տրանսկրիպցիոն գործոններ կարող են կանխատեսվել, որ կկապվեն ուղեղի հետ դեղամիջոցի առկայության դեպքում: Հետազոտողները նշել են, որ համապատասխան ձևափոխված թալիդոմիդի նման դեղամիջոցները պետք է դրդեն ուղեղին՝ նշելու C2H2 ZF տրանսկրիպցիոն գործոնի հատուկ իզոֆորմները՝ այն վերօգտագործելու համար: