LOXO-101 1223403-58-4
Նախապատմություն
IC50: Նանոմոլարային ցածր տիրույթ TRK ընտանիքի բոլոր անդամների զսպման համար
LOXO-101- ը տրոպոմիոզին ընկալիչների կինազների (TRK) արգելակիչ է:
Նեյրոտրոֆինի ընկալիչների TRK ընտանիքը և նրանց նեյրոտրոֆինի լիգանները կարգավորում են նեյրոնների աճը, տարբերակումը և գոյատևումը:
In vitro. Նախորդ ուսումնասիրության ընթացքում LOXO-101- ը գնահատվել է ոչ նպատակային կինազի ֆերմենտի արգելակման համար ոչ TRK կինազների պանելների վրա `1000 նՄ և ATP կոնցենտրացիաների Km- ի շուրջ: Արդյունքները ցույց տվեցին, որ LOXO-101- ը 50% -ից ավելի զսպվածություն ուներ միայն մեկ ոչ TRK կինազի համար, որը TNK2- ով էր `576 նմ IC50- ով: Ավելին, չկար ոչ համապատասխան hERG արգելակումը, ոչ էլ QT երկարատև դիտարկումը [1]:
In vivo. Կենդանիների ուսումնասիրությունը պարզել է, որ LOXO-101- ը ի վիճակի է զսպել in vivo ուռուցքի աճը: ԱԹիմիկ մերկ մկներին, որոնց ներարկել են KM12 բջիջներ, բանավոր կերպով բուժվել է LOXO-101- ով օրական 2 շաբաթ, և նկատվել է դոզայից կախված ուռուցքի արգելակումը, ինչը ցույց է տալիս LOXO-101- ի `in vivo ուռուցքի աճը զսպելու ունակությունը [1]:
Կլինիկական փորձարկում. Առաջադեմ պինդ ուռուցք ունեցող հիվանդների I դոզայի աճի բազմաբնակարանային ուսումնասիրություն (ClinicalTrials.gov No. NCT02122913) իրականացվել է 2014 թ. LOXO-101- ի անվտանգության և PK- ի գնահատման համար: Հիվանդները դեղաչափվում են օրական մեկ կամ երկու անգամ ՝ սրվող խմբերում 28 օրվա շարունակական դեղաչափերով: PK- ի և անվտանգության նախնական տվյալները ցույց են տալիս, որ LOXO-101- ի անվճար պլազմայի մակարդակները կենսաբանորեն համապատասխան կոնցենտրացիաներում են `TRK- ի ուռուցքները զսպելու համար: Այս ուսումնասիրության ընթացքում առաջին և միակ հիվանդը ցույց տվեց TRK միաձուլում և ուռուցքի արագ կլինիկական հետընթաց, որը նկատվում էր LOXO-101 [1] -ի բուժման արդյունքում [1]:
Տեղեկանք.
[1] Doebele RC et al. Ուռուցքային NTRK միաձուլումը փափուկ հյուսվածքների սարկոման ունեցող հիվանդի մոտ ՝ պատասխանելով տրոպոմիոզինի հետ կապված կինազի արգելակիչ LOXO-101: Խեցգետին Դիսկով. 2015 հոկ. 5 (10) ՝ 1049-57:
Նկարագրություն
Լարոտեկտինիբը (LOXO-101) հանդիսանում է ATP- ի մրցակցային բանավոր, տրոպոմիոզինի հետ կապված կինազի (TRK) ընտանիքի ընկալիչների ընտրովի արգելակիչ, ցածր նանոմոլային 50% արգելակիչ կոնցենտրացիաներով `ընդդեմ բոլոր երեք իզոֆորմների (TRKA, B և C):
Կլինիկական փորձարկում
NCT համարը | Հովանավոր | Վիճակը | Մեկնարկի ամսաթիվ |
Փուլ |
NCT03025360 | Bayer | Ուռուցքների հանգրվան NTRK Fusion |
|
|
NCT02637687 | Bayer | Solid Tumors Harbing NTRK Fusion | 16 դեկտեմբերի, 2015 թ |
Փուլ 1 | Փուլ 2 |
NCT02122913 | Bayer | Solid Tumors Harbing NTRK Fusion | 4 մայիսի, 2014 թ |
1-ին փուլ |
NCT03213704 | Քաղցկեղի ազգային ինստիտուտ (NCI) | Ընդլայնված չարորակ պինդ նորագոյացություն | Կրկնվող էպենդիմոմա | Կրկնվող Յուինգ Սարկոմա + Perայրամասային Պրիմիտիվ Նեյրոէկտոդերմալ Ուռուցք | Կրկնվող Գլիոմա | Կրկնվող Հեպատոբլաստոմա | Կրկնվող Լանգերհանների Բջջային Հիստիոցիտոզ | Կրկնվող Չարորակ Սերմնաբջիջների Նորեկ | Ոչ-Հոջկինի լիմֆոմա | Կրկնվող օստեոսարկոմա | Կրկնվող ռաբդոիդային ուռուցք | Կրկնվող ռաբդոմիոսարկոմա | Պարբերաբար փափուկ հյուսվածքների սարկոմա | Հրակայուն էպենդիմոմա | Հրակայուն Յովինգ սարկոմա + ipայրամասային Պրիմիտիվ Նեյրոէկտոդերմիկ Ուռուցքաբանող Դիմացկուն Վերալիցքավորող Վերալիցքավորող Բժշկական | Չարորակ գլիոման | Հրակայուն չարորակ պինդ նորագոյացություն | Հրակայուն նեյրոբլաստոմա | Հրակայուն ոչ հոդկինի լիմֆոմա | Հրակայուն օստեոսարկոմա | Հրակայուն առաջնային կենտրոնական նյարդային համակարգի նորագոյացություն | Հրակայուն ռաբդոիդային ուռուցք | Հրակայուն ռաբդոմիոսարկոմա | Վիլմսի ուռուցք | 24 հուլիսի, 2017 թ |
2-րդ փուլ |
NCT02465060 | Քաղցկեղի ազգային ինստիտուտ (NCI) | Ընդլայնված չարորակ պինդ նորագոյացություն | Միզապարկի քաղցկեղ | Կրծքագեղձի քաղցկեղ | Արգանդի վզիկի քաղցկեղ | աղիքային քաղցկեղ | աղիքային քաղցկեղ | էնդոմետրիալ քաղցկեղ | կերակրափողի քաղցկեղ | ստամոքսային քաղցկեղ | գլիոման | գլխի և պարանոցի քաղցկեղ | երիկամների քաղցկեղ | | Արգանդի չարորակ նորագոյացություն | Մելանոմա | Ձվարանների քաղցկեղ | Պանկրեատիկ քաղցկեղ | Պլազմային բջիջների միելոմա | Շագանակագեղձի քաղցկեղ | Ռեկուսային քաղցկեղ | Կրկնվող միզապարկի քաղցկեղ | Կրկնվող կրծքագեղձի քաղցկեղ | Կրկնվող արգանդի վզիկի քաղցկեղ | Կրկնակի կրկնվող քրոնիկական | | Կրկնվող գլիոմա | Կրկնվող գլխի և պարանոցի քաղցկեղ | Պարբերաբար լյարդի քաղցկեղ | Պարբերական թոքերի քաղցկեղ | Կրկնվող լիմֆոմա | Պարբերաբար չարորակ պինդ նորագոյացություն | Կրկնվող մելանոմա | Կրկնվող ձվարանների քաղցկեղ | Կրկնվող ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղ | Կրկնվող կրկնվող պլազմա | Կրկնվող մաշկի քաղցկեղ | Կրկնվող վահանաձեւ գեղձ Կարցինոմա | Արգանդի կորպուսի կրկնվող քաղցկեղ | Հրակայուն լիմֆոմա | Հրակայուն չարորակ պինդ նորագոյացություն | Հրակայուն պլազմային բջջային միելոմա | Մաշկի քաղցկեղ | Վահանաձեւ գեղձի քաղցկեղ | Արգանդի կորպուսի քաղցկեղ | 12 օգոստոսի, 2015 թ |
2-րդ փուլ |
NCT03834961 | Մանկական ուռուցքաբանության խումբ | Քաղցկեղի ազգային ինստիտուտ (NCI) | Կենտրոնական նյարդային համակարգի նորագոյացություն | մանկական ֆիբրոսարկոմա | պարբերական սուր լեյկոզ | հրակայուն սուր լեյկոզ | պինդ նորագոյացություն | 2019 թվականի սեպտեմբերի 18-ը |
2-րդ փուլ |
NCT04142437 | Bayer | Տեղական առաջադեմ կամ մետաստատիկ պինդ ուռուցք, որը հանգեցնում է NTRK գենի միաձուլմանը | 3 ապրիլի, 2020 թ |
|
NCT03155620 | Քաղցկեղի ազգային ինստիտուտ (NCI) | Ընդլայնված չարորակ պինդ նորագոյացություն | Ann Arbor Stage III Non-Hodgkin Lymphoma | Ann Arbor Stage IV Non-Hodgkin Lymphoma | Հիստիոցիտիկ սարկոմա | Անչափահաս քսանտոգրանուլոմա | Langerhans բջջային հիստիոցիտոզ | Չարորակ գլիոման | Կրկնվող մանկական ռաբուրիա | Կրկնվող հեպատոբլաստոմա | Կրկնվող լանգերհանների բջջային հիստիոցիտոզ | Կրկնվող չարորակ գերմ բջիջների ուռուցք | Կրկնվող չարորակ պինդ նորագոյացություն | Կրկնվող մեդուլոբլաստոմա | Կրկնվող նեյրոբլաստոմա | Կրկնվող ոչ հոդկկին լիմֆոմա | Կրկնվող օստեոսալային կրկնվող կրկնվող նորակոչիկ | | Պարբերաբար փափուկ հյուսվածքների սարկոմա | Հրակայուն Յուինգի սարկոմա | Հրակայուն գլիոմա | Հրակայուն հեպատոբլաստոմա | Հրակայուն Langerhans բջջային հիստիոցիտոզ | Հրակայուն չարորակ սերմնաբջջային ուռուցք | Հրակայուն չարորակ պինդ նորագոյացություն | Հրակայուն մեդուլոբլաստոմա | ctory Peripheral Primitive Neuroectodermal ուռուցք | Հրակայուն առաջնային կենտրոնական նյարդային համակարգի նորագոյացություն | Հրակայուն ռաբդոիդային ուռուցք | Հրակայուն ռաբդոմյոսարկոմա | Ռաբդոիդային ուռուցք | III փուլ Osteosarcoma AJCC v7 | Փուլ III Փափուկ հյուսվածքներ Sarcomos AJCAJ AJCC v7 | V7 | | Բեմ IVA Osteosarcoma AJCC v7 | Բեմ IVB Osteosarcoma AJCC v7 | Վիլմսի Ուռուցք | 24 հուլիսի, 2017 թ |
2-րդ փուլ |
Քիմիական կառուցվածքը
Առաջարկ 18 Հաստատված որակի հետեւողականության գնահատման նախագծեր 4, և 6 նախագծերը հաստատման փուլում են:
Որակի կառավարման միջազգային առաջատար համակարգը ամուր հիմք է դրել վաճառքի համար:
Որակի վերահսկողությունը անցնում է արտադրանքի ողջ կյանքի ցիկլով `որակն ու բուժական ազդեցությունն ապահովելու համար:
Կարգավորող հարցերի մասնագիտական խումբը աջակցում է որակի պահանջներին `կիրառման և գրանցման ընթացքում: